Nació el 9 de abril de 1954 en Houston, Texas (EE.UU.). Hermano del actor Randy Quaid, le siguió a Hollywood para probar suerte, desempeñando todo tipo de trabajos mientras intervenía en pequeños papeles. Convertido en secundario en films de irregular factura, enlazará tres éxitos consecutivos que le proporcionarán cierto reconocimiento: Querido detective, Sospechoso y El chip prodigioso, donde compartía protagonismo con quien habría de convertirse en su esposa, la actriz Meg Ryan, con la que estuvo casado de 1991 a 2001.
Convertido ya en un actor conocido, llevará una carrera llena de altibajos, siendo muy recordada su caracterización como el rockero Jerry Lee Lewis en Gran bola de fuego. También dio vida a Doc Holliday en Wyatt Earp e hizo de padre de las gemelas de Tú a Londres y yo a California.
